Vers un traitement individualisé de la FPI

Le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est considéré comme difficile en raison du manque d’approches thérapeutiques globales efficaces. Les nouveaux modèles in vivo et in vitro et technologies moléculaires permettent d’identifier constamment des approches pharmacologiques qui pourraient donner lieu à de nouvelles approches thérapeutiques.

Au cours des dernières années, les connaissances sur la pathogenèse de la fibrose pulmonaire idiopathique ont été considérablement élargies. Nous savons ainsi que les personnes d’un âge avancé ou présentant certains marqueurs génétiques en particulier sont plus vulnérables», a expliqué la Pre Manuela Funke-Chambour de l’Hôpital universitaire de Berne.

Voies de signalisation et mécanismes pathogènes de la FPI

Des fibroses pulmonaires progressives surviennent après des lésions par inhalation répétées (dues notamment au tabagisme, à des facteurs environnementaux ou à des infections). La FPI se caractérise sur le plan histologique par une pneumonie interstitielle comportant des foyers fibroblastiques caractéristiques. Les cellules épithéliales jouent un rôle important dans la maladie, car elles échappent à l’apoptose ou la sénescence. Les premières études cliniques ont tenté de cibler l’apoptose des cellules épithéliales, mais sans succès. Les macrophages jouent également un rôle essentiel dans le développement de la fibrose pulmonaire, mais, là encore, les approches thérapeutiques ciblées ont été infructueuses. Les caractéristiques les plus frappantes de la fibrose pulmonaire sont l’accumulation de matrice extracellulaire (MEC) et la différenciation en myofibroblastes. Ces deux processus ont fait l’objet de recherches méticuleuses et ont fourni les deux seules options thérapeutiques efficaces à ce jour.

Des études portant sur la modulation de la voie de signalisation de l’acide lysophosphatidique (LPA) sont actuellement en cours. Il existe toutefois d’autres données expérimentales sur d’autres voies de signalisation qui ont le potentiel de donner lieu à de nouvelles approches thérapeutiques. Les études cliniques associées sont cependant restées infructueuses jusqu’à présent, ce qui laisse ouverte la question de savoir quelle est la raison de tous ces échecs.¹

Nouvelles données précliniques prometteuses

Divers modèles, par exemple de souris, et des systèmes de culture de plus en plus complexes – allant des hydrogels H3D aux coupes pulmonaires humaines de précision (PCLS), qui présentent la plus grande pertinence physiologique, en passant par des organoïdes et des organoïdes sur puce, sont utilisés pour rechercher de nouveaux médicaments.² Ces recherches ont montré qu’il existe, outre des variantes rares de la FPI, un grand nombre de gènes clés associés aux lésions épithéliales initiales et à la fibrose ultérieure qui peuvent avoir une influence décisive sur la maladie en cas de mauvaise régulation.³ Ainsi, des modifications de la différenciation et de la prolifération des cellules souches ou de l’activation des cellules immunitaires, entre autres, ont des effets négatifs et favorisent la fibrose pulmonaire.C’est là qu’interviennent les thérapies géniques, qui ont déjà obtenu de nombreux succès dans les maladies monogéniques. Des méthodes plus récentes, telles que le séquençage de l’ARN «single cell», contribuent également à l’identification de nouveaux types de cellules impliqués et peuvent donner un aperçu de leurs interactions, donnant lieu à de nouvelles approches thérapeutiques. De nouveaux types de cellules caractéristiques de la FPI ont déjà été identifiés ainsi.⁴

Une étude récemment publiée a pu montrer que le «transforming growth factor β» (TGF-β) régule l’activité d’une sous-population de fibroblastes qui apparaît après une lésion tissulaire et stimule la différenciation en fibroblastes liés à la fibrose. Si ces données sont confirmées, cela en ferait une cible pharmacologiquement attrayante.⁵ De plus, des signatures protéiques qui étaient pronostiques pour la FPI ont été identifiées et pourraient donc être utilisées comme biomarqueurs.⁶ Une autre approche radio-protéomique, dans laquelle la réponse à un traitement par le nintédanib a été enregistrée, a identifié des signatures protéiques qui représentaient différentes réponses au traitement. Les signatures ont pu être utilisées pour prédire la progression de la maladie et étaient associées à des caractéristiques de la MEC. À l’avenir, la TDM pourrait fournir des informations sur les processus de biologie moléculaire et serait un outil prometteur pour évaluer la réponse au traitement.

Tous ces progrès nous rapprocheraient d’une approche thérapeutique individualisée, a résumé M.Funke-Chambour. Les connaissances fondamentales sont l’existence et la base des différents phénotypes de la FPI. C’est précisément lors de la sélection des patients pour les études cliniques qu’il faudrait y prêter attention, car la grande hétérogénéité de la maladie pourrait expliquer les nombreuses études cliniques infructueuses.