«Les ennemis de mon ennemi sont mes amis»

Qui aurait cru qu’on considérerait un jour les virus comme nos alliés. Pourtant, c’est exactement ce qui se passe avec les bactériophages. On leur associe même l’effet curatif du Gange. Les bactériophages ont un potentiel dans le diagnostic et le traitement des infections, et pourraient un jour contribuer à résoudre le problème de l’antibiorésistance. Mais le chemin est encore long, comme l’a montré l’exposé du Dr méd. Lorenz Leitner de Zurich lors du WebUp Infectiologie.

Les infections urinaires (IU) récidivantes sont un problème fréquent et pénible qui réduit la qualité de vie et augmente la morbidité ainsi que la mortalité. «Pourquoi certaines personnes souffrent-elles d’infections urinaires à répétition et d’autres non? Cette question n’est pas complètement élucidée», a déclaré le PD Dr méd. Lorenz Leitner, médecin chef de la clinique de neuro-urologie à l’Hôpital universitaire et à la Clinique universitaire Balgrist. Il est toutefois certain que l’utilisation fréquente d’antibiotiques en cas d’infection urinaire favorise la résistance.

La phagothérapie est un traitement alternatif des infections bactériennes qui a récemment fait parler de lui dans le cadre des blessures de guerre infectées de soldats ukrainiens. «Les bactériophages sont des virus naturels qui ciblent spécifiquement les bactéries, peuvent être génétiquement modifiés et utilisés à des fins thérapeutiques», a expliqué L.Leitner. Ils s’attachent à la bactérie, injectent leur génome et utilisent les mécanismes de réplication de la bactérie pour se multiplier, tandis que la bactérie périt.

Ce sont les deux scientifiques Félix d’Hérelle et Frederick Twort qui ont découvert les bactériophages au début du 19^e siècle.¹ La première publication sur la phagothérapie chez les enfants atteints d’infections est parue en 1921.² La première utilisation importante et avec succès des bactériophages a eu lieu en 1927, lorsque F.D’Hérelle a «inoculé» les puits dans des villages indiens avec des bactériophages qu’il avait préalablement isolés de personnes infectées par le choléra, et a ainsi pu réduire la mortalité due au choléra.

Les bactériophages pourraient même être à l’origine de l’effet curatif du Gange. Au 19^e siècle, on a remarqué que les personnes qui se baignaient dans le Gange décédaient moins souvent des épidémies saisonnières de choléra. Une étude menée par Faruque et al. dans la région de Dhaka, au Bangladesh, lors d’une épidémie de choléra multirésistant a montré que l’épidémie avait été précédée d’une forte prévalence de la souche bactérienne responsable de la maladie, suivie d’une augmentation des bactériophages associés à la fin de l’épidémie.³ Les survivants infectés par le choléra avaient donc ingéré à la fois les bactéries du choléra et les bactériophages. Les auteurs ont émis l’hypothèse que la fin de l’épidémie avait été déclenchée par l’amplification des bactériophages médiée par l’hôte et la diminution consécutive des bactéries du choléra dans l’environnement.

Voyage en Géorgie

«La découverte de la pénicilline et des antibiotiques modernes a mis un terme à la poursuite de la recherche et de l’utilisation en Occident», a déclaré L.Leitner. La phagothérapie a toutefois continué à être utilisée dans les pays de l’ex-Union soviétique. L’augmentation de l’antibiorésistance a entraîné un regain d’intérêt pour ce traitement. Ce n’est donc pas un hasard si Lorenz Leitner participe au projet «ImmunoPhage» porté par Hochschulmedizin Zürich. Les infections urinaires récidivantes sont un problème fréquent lors du traitement de patients présentant des troubles neuro-urologiques, en particulier en cas de sonde vésicale à demeure, par exemple après une lésion de la moelle épinière.

Les scientifiques se sont tournés vers l’Institut G. Eliava de Tbilissi, en Géorgie, où des recherches sur les bactériophages sont menées depuis des décennies, pour une collaboration. Dans ce pays, les cocktails de bactériophages sont disponibles en pharmacie sous forme de préparations en vente libre. Un phagogramme réalisé sur 41 souches d’E.coli et 9 souches de K.pneumoniae isolées de patients suisses souffrant d’IU a montré que 66 à 93% des souches d’E.coli étaient sensibles au cocktail de bactériophages du commerce. En outre, un seul bactériophage de la collection de l’Institut G. Eliava a suffi pour tuer les neuf souches de K.pneumoniae.⁴ L’étape suivante a consisté à entraîner les bactériophages en utilisant des bactéries résistantes à de nombreux antibiotiques afin d’optimiser leur action. Les résultats ont été prometteurs: le titre bactérien a pu être réduit chez six des neuf patients ayant reçu des bactériophages par voie intravésicale. Aucun événement indésirable lié à la phagothérapie n’a été observé.

Manque de preuves

La comparaison avec la littérature qui s’en est suivie a été frustrante⁵: «il existait de nombreux rapports de cas, mais le seul point commun était qu’on avait dans chaque cas procédé différemment», a déclaré L.Leitner. Les scientifiques ont décidé de mener une étude randomisée en collaboration avec le centre national d’urologie A. Tsulukidze de Tbilissi. Les 113 patients inclus, souffrant d’IU compliquées ou simples récidivantes et devant subir une résection transurétrale de la prostate (TURP), ont été randomisés 1:1 pour recevoir des bactériophages sur 7 jours par voie intravésicale ou un placebo (PLO) ou une antibiothérapie systémique.⁶ Un échantillon pour culture d’urine a été prélevé via la sonde urinaire à la fin du traitement. Il s’est avéré que l’efficacité était globalement faible et ne différait pas entre les groupes de traitement. «La seule lueur d’espoir a été le taux plus faible d’événements indésirables sous phagothérapie par rapport à celui sous PLO et sous antibiotiques», a déclaré L.Leitner. D’autres essais randomisés contrôlés de phase II sur les bactériophages ont également été majoritairement négatifs. Une exception a été l’étude des bactériophages dirigés contre P.aeruginosa par rapport au traitement de référence chez les enfants souffrant d’otite chronique. Selon L.Leitner, les facteurs suivants ont contribué au succès de l’étude: la preuve de la sensibilité de l’agent pathogène à l’aide d’un phagogramme avant le début de l’étude, la stabilité de la préparation à base de bactériophages utilisée et un bon accès au site de l’infection. Il a cité les difficultés d’accès à la vessie et l’effet irritant de la sonde vésicale comme causes possibles du résultat négatif de l’étude chez les patients souffrant d’IU.

Potentiel thérapeutique et diagnostique

Dans le but d’améliorer les preuves disponibles sur la phagothérapie, les chercheurs ont créé, en collaboration avec des collègues à l’étranger, la base de données «Phagistry», dans laquelle seront enregistrés rétrospectivement, puis prospectivement tous les cas traités. Les deux projets du Fonds national suisse «CAUTIphage» et le projet HMZ «ImmunoPhage» doivent permettre d’étudier plus précisément l’épidémiologie des IU et de mieux comprendre leur physiopathologie. «Notre objectif est d’isoler des bactériophages efficaces contre les infections urinaires, de les améliorer génétiquement et de les étudier ensuite dans des essais randomisés contrôlés», a déclaré L.Leitner. Après avoir initialement constitué une base de données sur les agents pathogènes, testé des candidats potentiels et sélectionné les plus efficaces, on en est maintenant à la production de la préparation à base de bactériophages.

Ces derniers ne doivent pas seulement être utilisés à des fins thérapeutiques, mais aussi à des fins diagnostiques. Pour ce faire, des chercheurs de l’EPFZ ont intégré pour la première fois une protéine nanoluciférase dans des bactériophages. Après l’infection par ce qu’on appelle le «reporter phage», la bactérie commence à exprimer la protéine nanoluciférase et à briller, permettant ainsi de détecter une infection.

Le test diagnostique utilisant des «reporter phages» pour détecter une IU due aux trois principales bactéries cibles, E.coli, Klebsielles et entérocoques, a montré une sensibilité comprise entre 66 et 81%, une spécificité de 97–98% et une «accuracy» de 88–96%. Une autre possibilité de modification génétique est d’augmenter l’effet des bactériophages en ajoutant un «enhancer». «Notre stratégie actuelle est d’identifier d’abord la bactérie à l’aide du ‹reporter phage›. Si nous pouvons le détecter, nous savons aussi que nous pouvons le tuer avec les ‹effector phages›», a-t-il souligné.