Anti-IL-33-Antikörper reduziert Mucus-Plugs bei COPD-Patienten

Der gegen Interleukin 33 gerichtete Antikörper Tozorakimab zeigte in der Phase-II-Studie FRONTIER-4 in einer Population von Patienten mit COPD und chronischer Bronchitis eine Verbesserung der Lungenfunktion, die bei Personen mit häufigen Exazerbationen signifikant wurde. In einer Substudie wurde auch eine Reduktion von Mucus-Plugs (Schleimpfropfen) nachgewiesen. Die Phase III hat bereits begonnen.

Interleukin(IL)-33 ist ein Alarmin, das die entzündliche Antwort auf Gewebeschädigung oder Infektion in Gang setzt. Da es am Beginn der inflammatorischen Kaskade steht, bietet es sich als Ziel im Rahmen der Behandlung entzündlicher Erkrankungen an. Mit Tozorakimab wurde ein potenter humaner monoklonaler Antikörper gegen IL-33 entwickelt, der aktuell in unterschiedlichen Indikationen untersucht wird. Tozorakimab blockiert sowohl die reduzierte Form von IL-33, die über den ST2-Pathway die Entzündung treibt, als auch die oxidierte Form, die über den RAGE/EGF-Pathway das Remodelling der Atemwege sowie die Hypersekretion von Schleim in Gang setzt.¹

Positives Ergebnis bei Patienten mit häufigen Exazerbationen

«Der duale Wirkmechanismus von Tozorakimab bietet die Möglichkeit, sowohl Inflammation als auch Mucusproduktion zu regulieren, und hat damit das Potenzial, bei Patienten mit COPD die klinischen Outcomes zu verbessern», erklärte Prof. Dr. Dave Singh, University of Manchester. Singh präsentierte im Rahmen des ERS 2024 die Ergebnisse einer Phase-II-Studie zum Einsatz von Tozorakimab bei COPD-Patienten mit chronischer Bronchitis.² Die Auswahl dieser speziellen Patientenpopulation war dem Wirkmechanismus von Tozorakimab geschuldet, von dem man sich einen deutlichen Effekt auf die Produktion von Mucus erwartete. Ein weiteres Einschlusskriterium war mindestens eine Exazerbation in den 24 Monaten vor dem Screening. Im Gegensatz dazu war die Eosinophilenzahl irrelevant. Primärer Endpunkt war die Veränderung der Einsekundenkapazität (FEV₁) nach Bronchodilatation zu Woche 12. FEV₁ wurde gewählt, da innerhalb von nur 12 Wochen keine signifikanten Effekte auf die Exazerbationsrate zu erwarten sind, so Singh, der auch betonte, dass eines der Ziele dieser Studie darin bestand, Patientenpopulationen zu identifizieren, die optimal für eine Behandlung mit diesem Antikörper geeignet sein könnten. Insgesamt wurden 67 Patienten in die Verum- und 68 Patienten in die Placebo-Gruppe randomisiert. Ein hoher Anteil der Studienpopulation wurde mit Dreifachtherapie, also LAMA, LABA und inhalativen Kortikosteroiden, behandelt.

Die Ergebnisse

Die Studie zeigte für Tozorakimab gegenüber Placebo eine Verbesserung des FEV₁ um 24 mL zu Woche 12 und über die gesamte Behandlungsphase eine konstante numerische, jedoch nicht signifikante Überlegenheit für Tozorakimab. Dies sei allerdings im Setting einer Phase- II-Studie keineswegs das Ende des Antikörpers, so Singh. Vielmehr würden die Resultate die Möglichkeit bieten, mehr über die Wirkung von Tozorakimab zu lernen und auf dieser Basis weitere Studien zu planen. Singh: «Die Konsistenz der Wirkung über die Zeit ist aussagekräftig.»

Ebenso aussagekräftig sind die Subgruppenanalysen, die eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo bei Patienten mit mindestens zwei Exazerbationen in den 12 Monaten vor Einschluss in die Studie ergaben. Auch bei Patienten, die im Jahr vor dem Einschluss eine schwere Exazerbation überlebt hatten, sowie bei einer Eosinophilenzahl im Blut von mindestens 150 Zellen/µl erwies sich Tozorakimab als überlegene Option. Diese Ergebnisse wurden bei der Planung der bereits angelaufenen Phase-III-Studie LUNA berücksichtigt, so Singh.

Surrogatparameter spricht für Reduktion des Exazerbationsrisikos

Als sekundärer Endpunkt wurden Ereignisse gemäss COPDCompEx ausgewertet. COPDCompEx ist ein neuer kombinierter Endpunkt, der als Surrogatparameter für das Exazerbationsrisiko herangezogen werden kann und die Laufzeit klinischer Studien verkürzen soll. In COPDCompEx gehen neben Exazerbationen auch Symptome und Parameter wie der exspiratorische Spitzenfluss, die Verwendung von Relievern, Atemlosigkeit, Husten, Enge in der Brust, Wheeze und Sputum ein. Auch in dieser Hinsicht erwies sich Tozorakimab im Vergleich zu Placebo als überlegen.³ Dabei sprachen Patienten aus den zuvor genannten Subpopulationen besser auf die Behandlung an. Mit einer Ausnahme: Die Eosinophilenzahl hatte keinen Einfluss auf die Reduktion von COPDCompEx-Ereignissen. Singh wertet das als Hinweis auf eine Wirksamkeit von Tozorakimab unabhängig von einer Typ-2-Inflammation.

In einer Substudie mit 39 Patienten, die sich vor Behandlungsbeginn sowie zu Woche 28 einer Thorax-CT unterzogen, wurde der Effekt von Tozorakimab auf die Bildung von Mucus-Plugs untersucht. Dabei zeigte sich, dass Tozorakimab den Mucus-Plug-Score deutlicher reduzierte als Placebo. Dieser Vorteil war trotz der geringen Patientenzahl signifikant. Singh: «Mucus-Plugs in der Lunge sind assoziiert mit schnellerem Verlust an Lungenfunktion und erhöhter Mortalität. Unseres Wissens ist Tozorakimab bislang das erste Biologikum, mit dem dieser wichtige klinische Parameter beeinflusst werden konnte.»