Neue Therapieoptionen gegen Asthma- und COPD-Exazerbationen

Beim ERS-Kongress wurden spannende Studienergebnisse zur Therapie mit monoklonalen Antikörpern bei Asthma mit Typ-2-Inflammation vorgestellt. Unter anderem konnte Depemokimab in einer Phase-IIIa-Studie eine signifikante Reduktion von Exazerbationen erreichen.

«Typ-2-Entzündungen liegen in 80 % der schweren Asthma-Fälle vor und können am verlässlichsten durch die Anzahl von Eosinophilen im Blut detektiert werden», erklärte Prof. Dr. David Jackson vom King‘s College, London. Das Zytokin Interleukin 5 (IL-5) spielt hier eine zentrale Rolle und orchestriert die multidirektionalen Wirkungen auf die Immunzellen.
Depemokimab, ein Anti-IL-5-Antiköper, ist das erste und einzige ultralang wirkende Biologikum der nächsten Generation mit dem Potenzial, eine nachhaltige Hemmung der T2-Entzündung bei einem 6-monatigen Dosierungsintervall bei Patienten mit Asthma zu ermöglichen.

Signifikante Reduktion von Asthma-Exazerbationen unter Depemokimab

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Depemokimab wurden in den randomisierten Phase-IIIa-Replikationsstudien SWIFT-1 (n = 382) und SWIFT-2 (n = 380) untersucht. Hier wurde Depemokimab (100 mg, subkutan) einmal alle 26 Wochen als Zusatztherapie bei Patient:innen mit unkontrolliertem Asthma mit T2-Entzündung trotz Standardbehandlung mit mittelhoch bis hoch dosierten ICS eingesetzt. Der primäre Endpunkt der SWIFT-Studien war die annualisierte Rate an Exazerbationen über 52 Wochen.

Zugelassen waren Patientinnen ≥ 12 Jahre mit einer ≥ 2 Jahre bestehenden Asthmaerkrankung, die in den letzten 12 Monaten mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS) und seit ≥ 3 Monaten mit einem zusätzlichen Dauermedikament behandelt worden waren. Die Eosinophilenzahl im Blut musste in den vergangenen 12 Monaten bei ≥ 300 Zellen/µl oder zum Zeitpunkt des Screening bei ≥ 150 Zellen/µl gelegen sein, und die Patient:innen mussten ≥ 2 Exazerbationen in den vorangegangenen 12 Monaten erlitten haben, die den Einsatz eines systemischen Kortikosteroids (SCS) nötig gemacht hatten. Die Patient:innen wurden 2:1 randomisiert und erhielten Depemokimab plus Behandlungsstandard («standard of care»; SOC) oder Placebo plus SOC. Unter Depemokimab konnte eine Reduktion der Exazerbationen um 58 % (SWIFT-1; 95%-KI: 41–70; p < 0,001) und um 48 % (SWIFT-2; 95%-KI: 27–64; p < 0,001) gegenüber Placebo erzielt werden. Zudem war die annualisierte Rate der Exazerbationen, die einen Krankenhausaufenthalt und/oder einen Besuch in der Notaufnahme erforderlich machten, gegenüber Placebo um 72 % reduziert (gepoolte Analyse; RR: 0,28 [95%-KI: 0,13–0,61; p = 0,002]). Auch die Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation war signifikant verringert, ein Effekt, der bereits nach 4 Wochen deutlich zu erkennen war. Zudem konnte keine Abnahme der Wirkung vor der zweiten Dosis dokumentiert werden.

Depemokimab wurde in beiden Studien von den Patient:innen gut vertragen. Die Rate der Nebenwirkungen war vergleichbar mit der von Placebo.¹

Benralizumab: neue Behandlungsoption für Asthma- und COPD-Exazerbationen

«COPD- und Asthma-Exazerbationen stellen eine signifikante Belastung für Patient:innen dar. Der eosinophile Phänotyp (T2) hat einen Anteil von 30 % bei COPD- und 50 % bei Asthma-Exazerbationen.² In den letzten 50 Jahren sind jedoch keine neuen Behandlungen auf den Markt gekommen. Zudem ist die Belastung durch orale Kortikosteroide hoch und geht mit erhöhter Morbidität bei Asthma und einer höheren Mortalität bei COPD einher. Auch die Wirkung der Behandlung ist zumeist nur von kurzer Dauer und die Rate der Behandlungsfehler ist relativ hoch», erläuterte Prof. Dr. Mona Bafadhel, MBChB, FRCP, PhD, vom King‘s College, London.

Benralizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der bereits im Setting des chronischen schweren eosinophilen Asthmas eingesetzt wird. Er reduziert Eosinophile und wurde rezent in einer Proof-of-Concept-Studie als Add-on zu oralen Steroiden getestet.³ Die randomisierte, aktiv kontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie ABRA untersuchte, ob bei akuten eosinophilen Exazerbationen von COPD oder Asthma eine Einzeldosis von Benralizumab allein oder in Kombination mit systemischen Glukokortikoiden eine bessere Wirkung erzielt als systemische Glukokortikoide allein. Sie wurde an Patient:innen mit einer Eosinophilenzahl von ≥ 300 Zellen/µl durchgeführt. In der dreiarmigen Studie erhielten diese entweder (1) 30mg Prednisolon plus 100 mg Benralizumab (subkutan), (2) Prednisolon plus Placebo oder (3) Benralizumab plus Placebo. Die zugelassenen Patient:innen waren 18 Jahre und älter, hatten eine Asthma- oder COPD-Diagnose, eine Exazerbation in den letzten 12 Monaten sowie eine Eosinophilenzahl von ≥ 250 Zellen/µl und bei Exazerbation von ≥ 300 Zellen/µl.
Der primäre Endpunkt der Studie waren die Symptome nach 28 Tagen und die Raten des Therapieversagens (definiert durch Tod, Krankenhausaufenthalt, neuerliche Behandlung) nach 90 Tagen. Während bei 73,6 % der Patient:innen unter Prednisolon ein Therapieversagen dokumentiert wurde, waren unter Benralizumab nur 45,2 % betroffen (OR: 0,264 [0,125–0,556]; p < 0,001). Zudem konnte auch das Auftreten von Symptomen unter Benralizumab signifikant reduziert werden. Beim sekundären Endpunkt, der Zeit bis zum Therapieversagen, konnte die Benralizumab-Therapie ebenfalls signifikante Verlängerungen erreichen (HR: 0,393 [95%-KI: 0,252–0,612]; p < 0,001).

Eine Subgruppenanalyse zwischen den Studienarmen konnte zudem zeigen, dass gemessen an den Studienendpunkten keine Unterschiede zwischen der Behandlung mit Benralizumab plus Prednisolon oder Benralizumab plus Placebo bestanden. Die Vorteile der Benralizumab-Therapie waren sowohl bei Patient:innen mit Asthma, COPD oder Asthma plus COPD gegeben.⁴

Klinische Remission bei Kindern mit Typ-2-Asthma unter Dupilumab

Bei Erwachsenen mit schwerem Asthma wurden das dauerhafte Ausbleiben von Exazerbationen, eine stabilisierte Lungenfunktion, kontrollierte Symptome und der Verzicht auf orale Kortikosteroide (OCS) über einen Zeitraum von 12 Monaten als Definition für die klinische Remission vorgeschlagen. Eine Definition für eine klinische Remission bei Kindern mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurde jedoch bisher noch nicht festgelegt, so Prof. Dr. Leonard Bacharier vom Vanderbilt University Medical Center, Nashville, USA.

Dupilumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der die Signalübertragung der Interleukine 4 und 13, der zentralen Treiber der Typ-2-Entzündung, blockiert.⁵ Die Phase-III-Studie VOYAGE verglich die Wirkung von Dupilumab mit Placebo bei Kindern (n = 408) zwischen dem 6. und 11. Lebensjahr. 85,8 % der Patient:innen litten unter Typ-2-Asthma und sie erhielten entweder 100 mg oder 200 mg Dupilumab (je nach Körpergewicht) jede 2. Woche für 52 Wochen. Der primäre Endpunkt der Studie war die Anzahl der Patient:innen, die eine klinische Remission erreichten. Diese war definiert durch ein Ausbleiben von Exazerbationen, das Ausbleiben der Notwendigkeit eines Einsatzes von OCS, einen Z-Score > –1,64 sowohl für das Verhältnis FEV₁/FVC als auch für FEV₁ vor der Bronchodilatation und einen ACQ-5-Wert < 0,75 oder < 1,5.

Zu Studienbeginn erfüllte keiner der Patient:innen in beiden Behandlungsgruppen die Voraussetzungen für eine Remission unter Verwendung einer der beiden ACQ-5-Grenzwerte. Bei Verwendung von ACQ-5 < 0,75 erreichte nach Woche 52 in der Behandlung ein signifikant höherer Anteil der mit Dupilumab behandelten Kinder eine klinische Remission (41,9 % gegenüber 23,7 %; p = 0,0008) im Vergleich zu Placebo. Ähnliche Verbesserungen wurden auch bei Ansetzen eines ACQ-5 von < 1,5 erreicht (45,8 % gegenüber 27,2 %; p = 0,0009). Neben einer Verringerung schwerer Exazerbationen konnten auch eine verbesserte Lungenfunktion und eine verbesserte Asthmakontrolle festgestellt werden.⁶ Ob sich die erreichte Remission später als kurativ erweist, ist eine der mit Spannung verfolgten Fragen aus dieser klinischen Studie.