EGFR-Antikörper für selektierte Patienten in Erstlinientherapie bestätigt

Die PARADIGM-Studie untersuchte prospektiv die Überlegenheit von Panitumumab versus Bevacizumab, jeweils mit mFOLFOX6, bei Patienten mit RAS-Wildtyp und linksseitigem, metastasierten Kolorektalkarzinom. Die japanische Studie setzt Standards für die Therapieentscheidung in der Erstlinientherapie.

Beim Kolorektalkarzinom wurde mit der KRAS-Mutation ein erster molekularer Marker für die Patientenselektion identifiziert. Inzwischen sind die RAS-Mutation, die BRAF-Mutation, eine Mikrosatelliteninstabilität und die Seitigkeit des Tumors weitere Entscheidungskriterien. Die PARADIGM-Studie untersuchte in dieser Thematik head-to-head und prospektiv die Erstlinientherapie mit Panitumumab plus mFOLFOX6 versus Bevacizumab plus mFOLFOX6 bei Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren. Als primärer Endpunkt wurde das Gesamtüberleben (OS) bei linkseitigen Tumoren und – im Fall der Signifikanz – auch in der gesamten Studienpopulation definiert. Eingeschlossen wurden insgesamt 823 Patienten mit nicht resektabler Erkrankung, einem ECOG Performance Status (ECOG PS) 0-1 und einer Lebenserwartung ≥3 Monaten.

In die Wirksamkeitsanalyse bei linksseitiger Erkrankung wurden 312 Patienten im Panitumumab-Arm und 292 Patienten im Bevacizumab-Arm ausgewertet, für die gesamte Studienpopulation waren dies 400 und 402 Patienten. 56% der Patienten mit linksseitigen Tumoren sowie 58–59% der Gesamtpopulation waren ≥65 Jahre alt. Etwa ein Drittel der Studienpopulation war weiblich. Der Allgemeinzustand der Patienten war bei 79–84% sehr gut (ECOG PS 0). Etwa die Hälfte der Patienten hatte Metastasen in ≥2 Organen, bei etwa 70% der Patienten bestand eine Lebermetastasierung. An Vortherapien war bei 60–68% der Patienten eine Resektion des Primärtumors vorgenommen worden, <1% waren einer Bestrahlung unterzogen worden und etwa 5% hatten eine adjuvante Chemotherapie erhalten.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt. Mit einer Hazard Ratio von 0,82 (96% CI: 0,68–0,99; p=0,031) war das OS der linksseitigen Population im Panitumumab-Arm signifikant gegenüber Bevacizumab verlängert. Die Kaplan-Meier-Kurven verliefen etwa 28 Monate parallel, bevor sich der Überlebensvorteil im Panitumumab zeigte. Nach 36 Monaten lebten 53% der Patienten im Panitumumab-Arm versus 47% im Bevacizumab-Arm, nach 48 Monaten 42% versus 33% und nach 60 Monaten 32% versus 21% der Patienten. Ebenfalls unter Panitumumab signifikant verlängert zeigte sich das OS der gesamten Studienpopulation (HR: 0,84; 95% CI: 0,72–0,98; p=0,030), mit Überlebensraten von 50% versus 42% nach 36 Monaten, 38% versus 30% nach 48 Monaten und 29% versus 20% nach 60 Monaten. In Subgruppenanalysen zum OS wurde ein Vorteil für alle Subgruppen bestätigt, ausgenommen von Frauen und von Patienten ohne Tumorresektion, die von beiden Studienmedikationen gleich zu profitieren scheinen. Auch bei Patienten mit rechtsseitigen Tumoren wurde kein Unterschied zwischen den beiden Therapieregimen gesehen.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war konsistent zu früheren Studien, die EGFR- gegen VEGF-gerichtete Therapieregime verglichen. Mit median 13,7 versus 13,2 Monaten für die linksseitige Erkrankung (HR: 0,98; 95% CI: 0,82–1,17) und 12,9 versus 12,0 Monaten in der gesamten Studienpopulation (HR: 1,01; 95% CI: 0,87–1,18) war das PFS allerdings im Vergleich zu früheren Studien in diesen Settings verlängert. Ein Ansprechen wurde bei 80,2% der linksseitigen Population unter Panitumumab plus mFOLFOX6 versus 68,6% unter Bevacizumab plus mFOLFOX6 beobachtet.

Für die gesamte Studienpopulation betrug die Ansprechrate 74,9% versus 67,3%. Die Remissionen waren tiefer unter Panitumumab verglichen mit Bevacizumab und die Dauer des Ansprechens verlängert (linksseitige Population: 13,1 vs. 11,2 Monate; gesamte Studienpopulation: 11,9 vs. 10,7 Monate). Im Panitumumab-Arm wurde zudem häufiger eine R0-Resektion ermöglicht (linksseitige Population: 18,3 vs. 11,6%; gesamte Studienpopulation: 16,5 vs. 10,9%). Es wurden für beide Regime keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. 23,8% versus 18,4% der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.