HBV-Reaktivierung unter Immunsuppression

Durch rezente Migrationsdynamiken befindet sich auch in Österreich die Prävalenz der Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) im Steigen. Besonders bei Patient:innen unter Immunsuppression ist daher auf eine mögliche Reaktivierung zu achten. Mittels prophylaktischer Immunisierung sowie medikamentöser Therapie kann der HBV-Reaktivierung jedoch entgegengewirkt werden.

Einleitung

Rund 240 Millionen Menschen weltweit sind mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert (HBsAg⁺), knapp ein Drittel der Weltbevölkerung weist serologische Zeichen einer bestehenden bzw. stattgefundenen Infektion auf.^1,2 Die Verfügbarkeit der HBV-Impfung, Zugang zu antiviraler Therapie sowie sozioökonomische Faktoren beeinflussen dabei die lokale HBV-Prävalenz und führen zu relevanten geografischen Unterschieden in der Epidemiologie. Innerhalb der autochthonen österreichischen Bevölkerung ist die HBV-Prävalenz insgesamt niedrig (<2%), durch rezente Migrationsdynamiken zeigen jedoch bestimmte Populationen auch in Niedrigprävalenzländern teilweise deutlich höhere Prävalenzen.^3,4

Gleichzeitig finden immunsuppressive bzw. immunmodulatorische Therapien immer mehr Anwendung in verschiedenen Fachbereichen der Medizin und sind längst nicht mehr auf onkologische bzw. transplantationsmedizinische Indikationen limitiert.^5–8

Menschen, bei denen Zeichen einer durchgemachten (HBsAg^–/antiHBc⁺ und/oder antiHBs⁺) bzw. einer bestehenden (HBsAg⁺) HBV-Infektion vorhanden sind, können aufgrund der Persistenz der cccDNA des Hepatitis-B-Virus in den Hepatozyten unter Immunsuppression jedoch eine potenziell lebensbedrohliche HBV-Reaktivierung (HBVr) erfahren.⁹

Definition der HBVr

In der Literatur gibt es keine einheitliche Definition der HBVr, die generellen Konzepte sind jedoch insgesamt ähnlich:¹⁰ Bei Patient:innen mit chronischer HBV-Infektion (HBsAg⁺ für ≥6 Monate und HBV-DNA⁺) definiert sich die HBVr durch einen Anstieg der HBV-DNA gegenüber der Baseline, wobei die hepatologischen Fachgesellschaften hier keine einheitlichen quantitativen Referenzwerte angeben.^9–12 Bei durchgemachter HBV-Infektion (HBsAg^– und antiHBc⁺) besteht eine HBVr, wenn HBV-DNA und/oder HBsAg⁺ (Seroreversion) im Blut detektierbar werden.^10,13 Eine HBVr wird häufiger unter Immunsuppression beobachtet, kann jedoch auch spontan auftreten.^5,13–16

Risikostratifizierung

Die Möglichkeit einer HBVr unter Immunsuppression ergibt sich durch die Persistenz der cccDNA des Hepatitis-B-Virus in den Hepatozyten.^11,16–18 Im Rahmen einer Reduktion bzw. eines Verlustes der körpereigenen immunologischen Kontrolle kann das Virus auf Basis der cccDNA neuerlich replizieren. Das Risiko einer HBVr hängt dabei einerseits vom HBV-Status des Patienten bzw. der Patientin vor Immunsuppression ab (chronische HBV-Infektion/Hepatitis [HBsAg⁺] vs. durchgemachte HBV-Infektion [HBsAg^–]), andererseits von der Art der Immunsuppression.^{7,10,11,16,19,20}

Während das HBVr-Risiko im Rahmen einer Immunsuppression bei HBsAg⁺-Patient:innen, insbesondere bei HBeAg⁺ und/oder hoher HBV-DNA-Viruslast, generell erhöht ist, richtet sich die Wahrscheinlichkeit einer HBVr bei HBsAg^–-Patient:innen mit durchgemachter HBV-Infektion nach der Art der Immunsuppression.^9,16 Je nach Ursache bzw. Substanzklasse, die zur Immunsuppression führt, erfolgt die Einteilung in hohes (>10%), moderates (1–10%) bzw. niedriges (<1%) HBVr-Risiko (Abb. 1).^11,19,20

Wirtsfaktoren wie hämatologische Grunderkrankungen und männliches Geschlecht führen zusätzlich zu einer Erhöhung des HBVr-Risikos.^16,21,22

Klinischer Verlauf

Eine HBVr kann je nach Grunderkrankung, Art der Immunsuppression und wirtsspezifischen Faktoren im gesamten Verlauf einer Immunsuppression auftreten, oft wird sie jedoch erst nach längerer Therapiedauer bzw. ggf. sogar erst nach Beendigung der immunsuppressiven Therapie beobachtet.⁹

Initial bestehen im Rahmen einer HBVr meist keine klinischen Symptome. Bei HBsAg⁺-Patient:innen kommt es während dieser Phase zu einem raschen Anstieg der HBV-DNA, gefolgt von einem Transaminasenanstieg.^10,12

Anfangs HBsAg^–-Patient:innen entwickeln in dieser Phase eine Seroreversion mit HBsAg-Positivität, in der Folge kommt es ebenfalls zum HBV-DNA-Anstieg und zur Transaminasenauslenkung.^10,12 Meist bleiben Patient:innen mit HBVr auch im weiteren Verlauf asymptomatisch, gelegentlich werden Abgeschlagenheit, rechtsseitige Oberbauchschmerzen oder Ikterus beobachtet.⁹ Eine Aggravierung des klinischen Bildes mit Koagulopathie, Aszites und hepatischer Enzephalopathie im Sinne eines akuten Leberversagens ist möglich und geht mit einer deutlich erhöhten Mortalität einher.^15,17,23

Prophylaxe der HBVr

Aufgrund des potenziell fulminanten Verlaufs einer HBVr unter Immunsuppression kommt der zeitgerechten Prophylaxe eine essenzielle Bedeutung zu. Seitens der European Association for the Study of the Liver wird die Bestimmung HBV-spezifischer Seromarker (HBsAg, antiHBs, antiHBc; quantitative HBV-DNA bei HBsAg⁺ und/oder antiHBc⁺) vor Einleitung jeder immunsuppressiven Therapie sowie bei Diagnosestellung einer HIV-Infektion empfohlen (Abb. 2).¹¹

HBV-naive (HBsAg/antiHBs/antiHBc negativ) Patient:innen sollten so früh wie möglich eine vollständige HBV-Immunisierung erhalten.^9,13,20

Bei HBsAg⁺-Patient:innen sind eine hepatologische Vorstellung und eine Therapie bzw. Prophylaxe mit Entecavir (ETV), Tenofovirdisoproxil (TDF) oder Tenofoviralafenamid (TAF) indiziert. Die hepatologische Evaluation sollte nach Möglichkeit rechtzeitig vor Beginn der Immunsuppression erfolgen, eine notwendige immunsuppressive Therapie darf sich dadurch allerdings nicht verzögern.

Bei Patient:innen mit Zeichen einer stattgefundenen HBV-Exposition richtet sich die Indikation einer antiviralen HBV-Reaktivierungsprophylaxe nach der HBV-DNA-Viruslast sowie der Art der geplanten Immunsuppression (Abb.1,2).^{7,10,11,16,20}

Therapie der HBVr

Bei rechtzeitiger Diagnose und Behandlung einer HBVr kann meist eine rasche Reduktion der HBV-Viruslast erzielt werden.^9,10,13–15 Auch eine spontane HBV-DNA-Suppression ist möglich – sofern eine solche auftritt, wird sie aber typischerweise im Zusammenhang mit der Beendigung der Immunsuppression beobachtet.^9,17 Bei Patient:innen, die bereits ein akutes HBVr-assoziiertes Leberversagen entwickelt haben, ist die Wahrscheinlichkeit einer spontanen virologischen Kontrolle äußerst gering.^9,17,23

Wird eine HBVr unter Immunsuppression diagnostiziert, ist umgehend eine antivirale Therapie mit ETV, TDF oder TAF indiziert.¹¹ HIV-infizierte Patient:innen sollten ein HBV-wirksames antiretrovirales Therapieregime erhalten.¹¹ Im Falle einer laufenden immunsuppressiven bzw. immunmodulatorischen Therapie sollte eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen und die entsprechende Substanz nach Möglichkeit abgesetzt werden.

Fazit

Eine HBVr unter Immunsuppression kann zu einem akuten Leberversagen mit lebensbedrohlichem Verlauf führen. Vor Einleitung einer immunsuppressiven bzw. immunmodulatorischen Therapie sowie bei Diagnosestellung einer HIV-Infektion ist die Bestimmung des HBV-Serostatus daher obligat. Da bei der Indikationsabwägung einer HBVr-Prophylaxe virologische, medikamentöse und wirtsspezifische Faktoren beachtet werden müssen, ist eine individuelle Evaluation essenziell. HBV-naive Patient:innen sollten rechtzeitig vor Immunsuppression eine HBV-Immunisierung erhalten, bei HBsAg⁺-Patient:innen ist eine antivirale Therapie bzw. Prophylaxe indiziert. In Anbetracht der exzellenten Verträglichkeit moderner antiviraler Substanzen sowie des potenziell fulminanten Verlaufes im Falle einer HBVr ist bei Patient:innen mit St.p. HBV-Exposition und unklarem HBVr-Risiko, insbesondere bei Therapie mit mehreren immunsuppressiven Substanzen, unter Abwägung der Komorbiditäten eine großzügige Indikationsstellung für eine HBVr-Prophylaxe zu empfehlen.

Literatur: