Auf dem Weg zur personalisierten IPF-Therapie

Die Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) gilt als schwierig, da es an wirkungsvollen übergreifenden Therapieansätzen mangelt. Durch neue In-vivo- und In-vitro-Modelle und molekulare Technologien werden stetig pharmakologische Ansätze identifiziert, die neue Therapieansätze hervorbringen könnten.

In den letzten Jahren haben wir unser Wissen zur Pathogenese der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) stark erweitert. So wissen wir, dass besonders bei Menschen höheren Alters oder beim Vorhandensein bestimmter genetischer Marker höhere Anfälligkeiten bestehen», erklärte Prof. Manuela Funke-Chambour vom Universitätsspital Bern.

Pathogene Signalwege und Mechanismen von IPF

Nach wiederholten inhalativen Schäden (u.a. durch Rauchen, Umweltfaktoren oder Infektionen) entstehen progressive Lungenfibrosen. Histologisch ergibt sich bei der IPF das Bild einer interstitiellen Pneumonie mit charakteristischen Fibroblasten-Foci. Die Epithelzellen spielen in der Erkrankung eine wichtige Rolle, da sie Apoptose oder zelluläre Seneszenz unterlaufen. Erste klinische Studien versuchten, die Apoptose der Epithelzellen anzuvisieren, jedoch ohne Erfolg. In der Entwicklung der Lungenfibrose spielen auch die Makrophagen eine tragende Rolle, aber auch hier waren zielgerichtete Therapieansätze erfolglos. Das auffälligste Merkmal der Lungenfibrose sind die Akkumulation von extrazellulärer Matrix (ECM) und die Differenzierung von Myofibroblasten. Beide Vorgänge wurden akribisch erforscht und lieferten die einzigen beiden bisher wirkungsvollen Therapieoptionen.

Aktuell laufen Studien zur Modulation des Lysophosphatidsäure(LPA)-Signalpfads. Es gibt jedoch auch weitere experimentelle Daten zu anderen Signalwegen, die das Potenzial haben, neue Therapieansätze hervorzubringen. Jedoch blieben assoziierte klinische Studien bisher erfolglos, was die Frage offenlässt, was der Grund für all diese Fehlschläge ist.¹

Neue vielversprechende präklinische Daten

Um nach neuen Medikamenten zu fahnden, werden verschiedenste Modelle wie Mausmodelle und immer komplexer werdende Kultursysteme – von H3D-Hydrogelen über Organoide, Organoide auf Chips bis zu menschlichen Präzisionslungenschnitten (PCLS), welche die höchste physiologische Relevanz haben – verwendet.² Diese Forschungen haben gezeigt, dass es neben raren Varianten von IPF auch eine grosse Zahl an Schlüsselgenen gibt, die mit der initialen Epithelverletzung und späteren Fibrose assoziiert sind und bei Fehlregulierung die Erkrankung entscheidend beeinflussen können.³ So haben unter anderem Veränderungen in der Differenzierung und Proliferation von Stammzellen oder der Aktivierung von Immunzellen negative Auswirkungen und begünstigen eine Lungenfibrose. Hier setzen die Gentherapien an, welche bei monogenetischen Erkrankungen bereits viele Erfolge erzielt haben. Auch neuere Methoden wie «Single cell»-RNA-Sequenzierungen tragen zur Identifikation neuer involvierter Zelltypen bei und können einen Überblick über deren Zusammenspiel geben, was neue Therapieansätze ermöglicht. So konnten bereits neue Zelltypen identifiziert werden, die charakteristisch für IPF sind.⁴

Eine kürzlich publizierte Studie konnte zeigen, dass «transforming growth factor β» (TGF-β) die Aktivität einer Subpopulation von Fibroblasten reguliert, die nach einem Gewebsschaden auftritt, und die Differenzierung in fibrotische Fibroblasten stimuliert. Sollten sich diese Daten bestätigen, wäre dies ein pharmakologisch attraktives Ziel.⁵ Zudem wurden Proteinsignaturen identifiziert, die prognostisch für IPF waren und somit als Biomarker eingesetzt werden könnten.⁶ Ein anderer radioproteomischer Ansatz, bei dem die Antwort auf eine Behandlung mit Nintedanib aufgezeichnet wurde, identifizierte Proteinsignaturen, die unterschiedliche Reaktionen auf die Behandlung abbildeten. Die Signaturen konnten benutzt werden, um das Fortschreiten der Erkrankung zu prognostizieren, und waren mit ECM-Merkmalen assoziiert. Somit könnten in Zukunft CT-Scans Aufschluss über molekularbiologische Vorgänge zulassen und wären ein vielversprechendes Werkzeug, um das Behandlungsansprechen zu evaluieren.

All diese Fortschritte werden uns näher zu personalisierten Therapieansätzen bringen, resümierte Funke-Chambour. Grundlegende Erkenntnisse sind die Existenz und Basis der verschiedenen IPF-Phänotypen. Gerade bei der Auswahl der Patienten für klinische Studien sollte hierauf geachtet werden, da die grosse Heterogenität der Erkrankung die vielen erfolglosen klinischen Studien erklären könnte.