Des résultats de recherches confortent la pratique courante en cas de tumeurs urologiques

Premier congrès consacré aux entités urologiques, le Genitourinary Cancers Symposium de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) est, chaque année, la première possibilité d’échanges renouvelés avec des collègues et des groupes d’études. Le congrès est également apprécié pour ses possibilités de formation permanente. Cette année, de nouvelles évaluations tirées des grandes études STAMPEDE et CHAARTED au sujet du cancer de la prostate hormonosensible et la pratique courante ont été confirmées. En ce qui concerne le cancer de la vessie et le cancer des cellules rénales, des études sur de nouvelles substances et de nouveaux mécanismes d’action ont également été présentés, susceptibles d’élargir les options de traitement dans un avenir proche.

Premier congrès consacré aux entités urologiques, le Genitourinary Cancers Symposium de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) est, chaque année, la première possibilité d’échanges renouvelés avec des collègues et des groupes d’études. Le congrès est également apprécié pour ses possibilités de formation permanente. Cette année, de nouvelles évaluations tirées des grandes études STAMPEDE et CHAARTED au sujet du cancer de la prostate hormonosensible et la pratique courante ont été confirmées. En ce qui concerne le cancer de la vessie et le cancer des cellules rénales, des études sur de nouvelles substances et de nouveaux mécanismes d’action ont également été présentés, susceptibles d’élargir les options de traitement dans un avenir proche.

Traitement néoadjuvant optimisé du cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire

Une chimiothérapie néoadjuvante est recommandée pour les patients qui subissent une cystectomie radicale ou un traitement de conservation des organes. Une étude de phase II à deux bras a été menée à bien pour évaluer l’effet du nintédanib, un inhibiteur de la tyrosine kinase, sur l’innocuité et l’efficacité lorsqu’il est administré en plus de la gemcitabine et du cisplatine.¹ L’étude NEOBLADE, contrôlée par placebo et randomisée, a recruté 120 patients. Le critère d’évaluation primaire était le taux pathologique de rémissions complètes (RC) et le co-critère d’évaluation primaire était le taux de RC total, c’est-à-dire les rémissions complètes pathologiques et/ou radiologiques.
Une RC pathologique a été observée chez 51% des patients du bras nintédanib et chez 44% du bras placebo. Une réponse radiologique complète a été observée chez 40% des patients sous le régime contenant du nintédanib et 45% des patients du bras témoin. L’essai a donc été négatif. Fait remarquable: la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) ont été significativement prolongées dans le groupe nintédanib par rapport au groupe témoin. En ce qui concerne la PFS, une réduction des risques de 53% a été observée (HR: 0,47; IC à 95%: 0,25–0,86; p=0,013). Après 24 mois, 82% des patients du bras nintédanib vivaient sans progression, contre 61% des patients du bras placebo. Ce résultat s’est également répercuté sur l’OS. Avec l’administration supplémentaire de nintédanib, le risque de décès a été réduit de 62% par rapport à la gemcitabine plus cisplatine (HR: 0,38; IC à 95%: 0,16–0,87; p=0,018). Le taux d’OS à 12 mois était de 96% contre 83%, le taux d’OS à 24 mois était de 89% contre 69%. Dans l’ensemble, la survenue d’effets secondaires était similaire dans les deux bras de l’étude, bien que le nintédanib ait été plus fréquemment associé à des neutropénies (grade 3/4: 11% contre 2%; neutropénie fébrile grade 3: 6% contre 4%) et à l’hypertension (tous grades confondus: 19% contre 0%).
L’étude de phase II BLASST-1 à bras unique, avec du nivolumab ajouté à la gemcitabine plus cisplatine dans le cadre d’un traitement néoadjuvant, a également entraîné une amélioration du pronostic après la cystectomie par rapport aux données historiques.² Le critère d’évaluation primaire était une réponse pathologique. 41 patients ont reçu le médicament à l’étude, 40 ont été cystectomisés. Des neutropénies sont apparues chez 48% des patients, à partir du grade 3/4 chez 7% des patients. Des effets secondaires à médiation immunitaire ont rarement été observés. 66% des patients ont répondu au traitement, 49% des patients ont présenté une réponse pathologique complète. En termes de réponse, il n’y avait pas de différence entre les tumeurs «programmed death ligand 1» (PD-L1) positives et les tumeurs PD-L1 négatives. L’essai de phase III ENERGIZE est en phase de recrutement.

Nouvelles stratégies de traitement du cancer des cellules rénales

Une étude de phase I/II à bras unique a examiné l’administration supplémentaire de sitravatinib en plus du nivolumab chez des patients répondant aux critères d’inclusion de CheckMate 025.³ Le sitravatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui inhibe notamment les récepteurs de la famille des TAM (Tyro3, Axl, Mer), de la famille des Split (récepteur 2 au facteur de croissance de l’endothélium vasculaire [VEGFR2]/récepteur aux facteurs de croissance dérivés des plaquettes [PDGFR], d-KIT) et c-MET, agissant ainsi dans le microenvironnement de la tumeur. Au total, 40 patients atteints d’un cancer des cellules rénales à cellules claires avancé ont été inclus et traités avec quatre posologies de sitravatinib (60, 80, 120, 150 mg/d) plus nivolumab (240 mg, q2w). 87,5% des patients avaient déjà reçu un, 12,5% deux traitements systémiques.
Une réponse confirmée a été observée chez 39% des patients et un contrôle de la maladie chez 92% des patients. La PFS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 6,8–13,8) et l’OS médiane n’était pas encore atteinte avec un suivi de 17,7 mois. Au moment de l’évaluation, 79% des patients traités par sitravatinib plus nivolumab étaient en vie. 10% des participants à l’étude ont interrompu le traitement en raison d’effets secondaires. Le sitravatinib, à la posologie de 120 mg, associé avec le nivolumab, fera également l’objet d’essais cliniques pour d’autres entités tumorales.
90% des patients atteints d’un cancer des cellules rénales à cellules claires sporadique présentent des défauts de la protéine suppresseur de tumeur de Von-Hippel-Lindau (pVHL), qui provoque une activation du facteur induit par l’hypoxie-2α (HIF-2α). Une étude de phase I/II a examiné l’inhibiteur de HIF-2α MK-6482 chez 55 patients atteints d’un cancer des cellules du rein à cellules claires avancé prétraité.⁴ Les patients avaient subi des traitements antérieurs intensifs, 62% d’entre eux recevant déjà 3 traitements systémiques ou plus. Au moment de l’évaluation, 71% des patients avaient interrompu le traitement, avec un suivi médian de 13,0 mois, principalement en raison d’une progression de la maladie. Une réponse confirmée a été observée chez 24% des patients et un contrôle de la maladie chez 80% des patients. 29% des patients ont reçu le médicament à l’étude pendant plus de 12 mois, 81% ont obtenu une rémission qui a duré ≥6 mois. La PFS médiane a été de 11,0 mois et le taux de PFS à 12 mois de 49%. Une activité clinique a été observée au sein de toutes les catégories de risque.

Luminal B: biomarqueur prédictif du cancer de la prostate

Pour les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormonosensible récemment diagnostiqué, les options de traitement ont fait l’objet de vifs débats au cours des dernières années. En particulier les questions de savoir quels patients bénéficient le plus d’une chimiothérapie et quels patients bénéficient d’un traitement ciblant les récepteurs androgéniques (RA) en plus du traitement par privation androgénique (TPA), ont été examinées de manière différenciée sur la base des résultats des études GETUG-AFU 15, STAMPEDE, CHAARTED et LATITUDE. Lors de la réunion GU de l’ASCO à San Francisco, de nouvelles évaluations des études STAMPEDE et CHAARTED ont été présentées.
L’étude CHAARTED a comparé un TPA seul à un TPA plus docétaxel et a conclu que les patients atteints d’un cancer de la prostate avec une maladie métastatique hormonosensible profitent, sur le plan de l’OS, de la chimiothérapie supplémentaire.⁵ L’identification de sous-types de tumeurs génétiques moléculaires, comparable à la classification pour le cancer du sein, a ouvert de nouvelles possibilités de sélection des patients. Dans le cas du cancer de la prostate, des filiations aussi bien luminales que basales ont été identifiées. Dans une analyse des 198 échantillons disponibles provenant de patients de l’étude CHAARTED, 160 échantillons ont pu être attribués à l’un des sous-groupes moléculaires.⁶ La différence de résultat de l’OS dans ce collectif correspondait à celle de l’ensemble de la population à l’étude.
Au sein de la population hormonosensible, un sous-type basal a été constaté chez 52,1% des patients et les sous-types luminal B et luminal A chez 46,1% et 1,8% des patients, respectivement. Dans le cadre du TPA seul, l’OS médiane était de 29,8 mois pour le sous-type luminal et de 47,1 mois pour le sous-type basal; dans le cadre du TPA plus docétaxel, la durée médiane était de 52,1 mois contre 49,2 mois. La différence entre les deux régimes était statistiquement significative pour les patients atteints d’un cancer de la prostate de type luminal B (HR: 0,45; IC à 95%: 0,25–0,81; p=0,007), mais pas pour les patients atteints d’un sous-type basal (HR: 0,85; 0,47–1,55; p=0,60). Ainsi, l’expression génétique moléculaire luminale B semble être prédictive d’un avantage de survie sous docétaxel, alors que le sous-type basal est associé à une absence de bénéfice de la chimiothérapie.

La chimiothérapie détériore la qualité de vie

De nouveaux résultats de l’étude STAMPEDE font ressortir un avantage du traitement par abiratérone par rapport à la chimiothérapie en termes de qualité de vie. L’étude à bras multiples a comparé le docétaxel plus TPA à l’abiratérone plus TPA chez des patients atteints d’un cancer de la prostate présentant une maladie hormonosensible.⁷ Lors de la comparaison directe du docétaxel avec l’abiratérone, aucune différence d’efficacité des deux traitements n’a été constatée. Dans le cadre de l’étude STAMPEDE, les questionnaires QLQ-C30 et QLQ-PR25 sur la qualité de vie ont été complétés par les patients à 6 semaines d’intervalle au cours des 6 premiers mois et à 12 semaines d’intervalle au cours des mois 6 à 24.⁸ Il s’est avéré que le traitement par docétaxel entraînait une détérioration de la qualité de vie, en particulier au cours de la première année de traitement. À l’issue de cette période, la qualité de vie sous les deux traitements a affiché une valeur comparable. Un effet similaire a également été observé dans les domaines fonctionnels «fonction physique», «fonction de rôle» et «fonction sociale» ainsi qu’en ce qui concerne les symptômes de fatigue et de douleurs. Ces résultats doivent être pris en compte lors du choix d’un traitement – telle est la conclusion des auteurs.

Influence de l’apalutamide jusqu’au cours du traitement subséquent

Dans l’étude TITAN, un total de 1052 patients atteints d’un cancer de la prostate hormonosensible métastatique ont reçu soit de l’apalutamide plus un TPA, soit un placebo plus un TPA. Les co-critères d’évaluation primaires de l’étude, une prolongation de l’OS et de la PFS radiologique (rPFS), ont été atteints.⁹ Dans une analyse exploratoire, les résultats de l’étude viennent d’être évalués en termes de PFS du premier traitement subséquent (PFS2).¹⁰ La PFS2 était définie comme le temps écoulé de la randomisation jusqu’à la première apparition d’une progression de la maladie constatée par le médecin investigateur dans le cadre du premier traitement subséquent ou le décès, quelle qu’en soit la cause. 87 patients du bras apalutamide ainsi que 190 patients du bras de contrôle ont reçu un traitement systémique subséquent, dont 27,6% et 32,6% ont reçu un traitement hormonal ciblant les RA et 34,5% et 36,3% ont reçu un traitement par taxanes, principalement par docétaxel. En définitive, le régime contenant de l’apalutamide était significativement supérieur au bras de contrôle y compris en ce qui concerne la PFS2 (HR: 0,66; IC à 95%: 0,50–0,87; p=0,0026). En ce qui concerne le type de traitement subséquent, aucune différence n’a été observée entre le traitement hormonal et le traitement par taxanes. Le HR était de 0,684 (IC à 95%: 0,482–0,971) pour le traitement hormonal et de 0,634 (IC à 95%: 0,456–0,881) pour la chimiothérapie.

Le cabazitaxel supérieur au deuxième antagoniste des RA

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate présentant une maladie métastatique résistante à la castration, l’étude CARD a comparé le cabazitaxel à un traitement ciblant les RA après l’échec d’un traitement hormonal antérieur. L’essai a fait ressortir une prolongation significative de la rPFS (HR: 0,54; IC à 95%: 0,46–0,73; p<0,0001) et de l’OS (HR: 0,64; IC à 95%: 0,46–0,89; p=0,0078) lors du traitement par cabazitaxel par rapport à l’abiratérone ou à l’enzalutamide.¹¹ Dans une analyse planifiée à l’avance, la qualité de vie a été évaluée en mettant l’accent sur la réponse à la douleur et la durée jusqu’à la progression de la douleur, les événements squelettiques symptomatiques et le questionnaire FACT-P.¹² Les 255 patients inclus dans l’étude avaient un âge médian de 70–71 ans et affichaient un statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bon à très bon dans environ 95% des cas. 67–71% des patients enregistraient une progression de la douleur au moment de l’inclusion dans l’étude. Comme traitements antérieurs, tous les patients avaient reçu du docétaxel et environ la moitié des patients des deux bras avaient reçu soit de l’abiratérone, soit de l’enzalutamide. Au final, 45,0% des patients du bras cabazitaxel ont présenté une réponse en termes de douleurs (p<0,0001), contre 19,3% des patients du bras traitement hormonal. La probabilité d’absence de progression de la douleur était plus élevée dans le bras cabazitaxel que sous les traitements hormonaux tout au long de la période d’observation de 12 mois. Le délai jusqu’au premier événement squelettique était également réduit de 41% sous cabazitaxel par rapport au traitement hormonal (HR: 0,59; IC à 95%: 0,35–1,01; p=0,05). Dans toutes les catégories, la détérioration de la qualité de vie selon le questionnaire FACT-P s’est produite plus tard dans le bras cabazitaxel par rapport au bras traitement hormonal. Ces résultats confirment à nouveau le passage au cabazitaxel avant le traitement ciblant les RA alternatif après docétaxel et progression dans les 12 mois sous l’un des traitements ciblant les RA.

Compte-rendu:
Dr. Ine Schmale

Source:
Symposium GU de l’ASCO, 13–15 février 2020, San Francisco, CA

Littérature:

1 Hussain SA et al.: Phase II randomized placebo-controlled neoadjuvant trial of nintedanib or placebo with gemcitabine and cisplatin in locally advanced muscle invasive bladder cancer (NEO-BLADE). ASCO GU Symposium 2020; Abstr. #438
2 Gupta S et al.: Results from BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial) of nivolumab, gemcitabine, and cisplatin in muscle invasive bladder cancer undergoing cystectomy. ASCO GU Symposium 2020; Abstr. #439
3 Choueiri TK et al.: Phase I/II study of the oral HIF-2α inhibitor MK-6482 in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma. ASCO GU Symposium 2020; Abstr. #611
4 Msaouel P et al.: A phase I/II trial of sitravatinib combined with nivolumab in patients with advanced clear cell renal cell cancer that progressed on prior VEGF-targeted therapy. ASCO GU Symposium 2020; Abstr. #612
5 Sweeney CJ et al.: Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015; 373(8): 737-46
6 Hamid AA et al.: Luminal B subtype as a predictive biomarker of docetaxel benefit for newly diagnosed metastatic hormone sensitive prostate cancer: a correlative study of E3805 CHAARTED. ASCO GU Symposium 2020; Abstr. #162
7 Sydes MR et al.: Adding abiraterone or docetaxel to long-term hormone therapy for prostate cancer: directly randomised data from the STAMPEDE multi-arm, multi-stage platform protocol. Ann Oncol 2018; 29(5): 1235-48 8 Rush HL et al.: Comparative quality of life in patients randomized contemporaneously to docetaxel or abiraterone in the STAMPEDE trial. ASCO GU Symposium 2020; Abstr. #14
8 Rush HL et al.: Comparative quality of life in patients randomized contemporaneously to docetaxel or abiraterone in the STAMPEDE trial. ASCO GU Symposium 2020; Abstr. #14
9 Chi KN et al.: Apalutamide for metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2019; 381(1): 13-24
10 Agarwal N et al.: Time to second progression (PFS2) in patients from TITAN with metastatic castration-sensitive prostate cancer by first subsequent therapy (hormonal vs. taxane). ASCO GU Symposium 2020; Abstr. #82
11 De Wit R et al.: Cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2019; 381(26): 2506-18
12 Fizazi K et al.: Pain response and health-related quality of life analysis in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer receiving cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in the CARD study. ASCO GU Symposium 2020; Abstr. #16