Updates zur Therapie von steatotischen Lebererkrankungen

Vom 5. bis 8. Juni 2024 fand der jährliche Kongress der EASL in Mailand mit rund 7000 Teilnehmern statt. Dabei wurden zahlreiche Studiendaten zu innovativen Wirkstoffen präsentiert, die in der Lage sind, die Folgen von chronischen Lebererkrankungen positiv zu beeinflussen.

Im «Wrap up on metabolism, alcohol & toxicity» fasste Prof. Dr. med. Jörn M. Schattenberg, Klinik für Innere Medizin II des Universitätsklinikums des Saarlandes, Homburg, aktuelle Studienergebnisse zum Management der alkoholbedingten (ALD) und der metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankungen (MASLD, «metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease») zusammen, zu deren Verlaufskontrolle nichtinvasive Testverfahren eine zunehmend wichtige Rolle spielen. Zudem wurde am Kongress die neue Praxisleitlinie zu MASLD von EASL, EASD (European Association for the Study of Diabetes) und EASO (European Association for the Study of Obesity) präsentiert, auf die Schattenberg ebenfalls hinwies.

Neue MASLD-Praxisleitlinie

Die mit metabolischer Dysfunktion assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD), früher als nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) bezeichnet, ist definiert als steatotische Lebererkrankung (SLD) bei Vorliegen eines oder mehrerer kardiometabolischer Risikofaktoren ohne schädlichen Alkoholkonsum. Das Spektrum der MASLD umfasst Steatose, metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis («metabolic dysfunction-associated steatohepatitis»; MASH), Fibrose, Zirrhose und MASH-bedingtes hepatozelluläres Karzinom (HCC). Die neue EASL-EASD-EASO-Praxisleitlinie zu MASLD, die am Kongress von Erstautor Prof. Dr. med.Frank Tacke, Charité Berlin, vorgestellt wurde, bietet einen aktuellen Überblick über Definitionen, Prävention, Screening, Diagnose und Behandlung.¹ Der Referent wies dezidiert auf die Therapieempfehlungen bei MASLD/MASH in Verbindung mit den Komorbiditäten Diabetes mellitus Typ 2, Dyslipidämie und Adipositas hin.

Alkoholabusus

«Stoffwechselerkrankungen und Alkoholkonsum stellen häufige Ursachen für fortgeschrittene Lebererkrankungen dar», betonte Schattenberg. Seine Studiengruppe untersuchte Prävalenz und Risikofaktoren von Leberfibrose bzw. Leberzirrhose bei Patienten von deutschen Primärversorgungszentren, die am Disease-Management-Programm (DMP) für Diabetes teilnehmen.² Dabei wurden SLD, Fibrose und Zirrhose nichtinvasiv mittels vibrationsgesteuerter transienter Elastografie (VCTE) beurteilt. Anhand des AUDIT-Fragebogens wurde der Alkoholkonsum evaluiert, schädlicher Konsum wurde bei 20% der gesamten Kohorte festgestellt. Die Prävalenzen von SLD, Fibrose und Zirrhose betrugen 77,1%, 42,3% und 12%. In der Regressionsanalyse waren Fettleibigkeit und schädlicher Alkoholkonsum mit den höchsten Wahrscheinlichkeiten für Fibrose verbunden. Die Autoren betonen, dass ein Screening auf fortgeschrittene Lebererkrankungen und damit verbundene Risikofaktoren im Rahmen des DMP die Belastung durch Lebererkrankungen in dieser Hochrisikopopulation verringern könnte.

Die alkoholbedingte Lebererkrankung («alcohol-related liver disease», ALD) verändert die Architektur der Leber und beeinträchtigt die Leberfunktion. Die Veränderungen der verschiedenen beteiligten Zelltypen im Verlauf der ALD-Progression sind weitgehend unbekannt. Das Ziel einer spanischen Studie war es, krankheitsspezifische Zellpopulationen (endotheliale, epitheliale, mesenchymale, lymphoide, myeloide Zellen) im Verlauf der ALD-Stadien mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung (SCRNAseq) von Leberbiopsien in verschiedenen Stadien aufzuschlüsseln.³ Die funktionelle Analyse der Zellpopulationen identifizierte Entzündungen und Matrixumbau als gemeinsame biologische Schlüsselmerkmale. Schattenberg: «Das sind wichtige Bausteine für die Erforschung sowohl von Biomarkern als auch von Ansatzpunkten für Medikamente.»

Daten aus einer weiteren Studie mit Syrischen Goldhamstern, die eine natürliche Vorliebe für Alkohol zeigen, legen nahe, dass GLP-1-Rezeptor-Agonisten das Ausmass des Alkoholkonsums reduzieren könnten.⁴ Normalgewichtige Hamster hatten in der Studie freien Zugang zu herkömmlichem oder mit 15%igem Alkohol angereichertem Trinkwasser. In der 2. Phase wurde den Tieren derGLP-1-Rezeptor-Agonist Semaglutid oder der duale GIP-/GLP-1-Rezeptor-Agonist Tirzepatid appliziert. Beide Wirkstoffe verringerten die Alkoholaufnahme der normalgewichtigen Tiere. Bei adipösen Hamstern mit metabolischer Steatohepatitis reduzierte Semaglutid in der 2. Phase die Aufnahme von mit Fruktose und Alkohol angereichertem Trinkwasser und führte parallel dazu zu einem Gewichtsverlust. «Die Ergebnisse sprechen dafür, die Anwendung der Wirkstoffklassen in diesem Bereich weiter zu untersuchen», kommentierte der Referent.

Abstinenz ist einer der Schlüsselfaktoren beim Management der alkoholbedingten Leberzirrhose. Eine retrospektive Studie untersuchte den langfristigen Effekt von Metadoxin (MTD), einem selektiven Serotonin-2B-Rezeptor-Antagonisten, bei 1042 Personen mit alkoholbedingter Leberzirrhose im Vergleich zu einer nichtpharmakologischen Therapie bezüglich der weiteren Abstinenz und gesundheitlicher Komplikationen.⁵ MTD beschleunigt die Clearance von Ethanol und Acetaldehyd und zeigt Wirksamkeit bei alkoholbedingter Hepatitis; einige Studien deuten auch auf einen Benefit bei der Verringerung von Alkoholsucht hin, aber die langfristigen Auswirkungen in diesem Bereich wurden nie bewertet. In der Studie wies die Gruppe mit MTD-Therapie eine geringere Rückfallquote und weniger Komplikationen wie Aszites, Varizenblutungen und hepatische Enzephalopathie auf. Schattenberg: «Diese Ergebnisse zeigen die Effekte der Alkoholabstinenz auf, die durch Medikamente unterstützt werden kann. Hierzu sind weitere prospektive Studien wünschenswert.»

Nichtinvasive Tests und THR-β-Agonisten

Das Fibrosestadium bleibt der wichtigste Prädiktor in klinischen Studien zur MASLD, wobei die Leberbiopsie den Goldstandard bei den Nachweismethoden darstellt. Mittlerweile wurden auch verschiedene nichtinvasive Tests (NIT) entwickelt, die bislang Biopsien allerdings nicht ersetzen konnten. Die Messung der Lebersteifigkeit (LSM) mittels VCTE ist ein gut etabliertes Instrument zum Nachweis einer Fibrose, aber es gibt kaum Daten über die prognostische Bedeutung der Veränderung des LSM-Werts.

In einer internationalen Kohortenstudie mit 10920 Patienten mit MASLD wurde daher die prognostische Signifikanz von LSM-Veränderungen analysiert.⁶ Primäre Endpunkte waren leberbezogene Ereignisse (LRE), definiert als HCC oder hepatische Dekompensation (Aszites, Varizenblutung oder hepatische Enzephalopathie). Die Ergebnisse zeigten, dass die Veränderung der LSM prädiktiv für LRE sind und daher eine Überwachung des Krankheitsverlaufs mit VCTE sinnvoll ist.

Mit dem Thyroidhormonrezeptor-β-Agonisten Resmetirom wurde in den USA erstmals ein Präparat zur MASH-Behandlung zugelassen. MAESTRO-NASH ist die über 54 Monate laufende Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Resmetirom bei Patienten mit MASH und Fibrose.⁷ Im Zuge der Studie wurde von Schattenberg et al. auch die Anwendung von qFibrosis, einer KI-gesteuerten Bewertungsmethode zur Erfassung der Progression der Leberfibrose, mit den Ergebnissen der durchgeführten Leberbiopsien verglichen. qFibrosis fasst spezifische Fibrosemerkmale von NIT zusammen (VCTE, MRE, ProC3, AST, GGT, Thrombozyten). Die Ergebnisse von qFibrosis korrelierten allerdings nicht ausreichend, um den Einsatz von Biopsien zum Fibrose-Staging ersetzen zu können.⁸

TERN-501 ist ein leberspezifischer Agonist am Thyroidhormonrezeptor-β (THR-β). Hierzu präsentierte Schattenberg die Ergebnisse von zwei Subgruppenanalysen der Phase-IIa-Studie DUET. In einer Subgruppenanalyse zeigte TERN-501 6mg, einmal täglich über 12 Wochen verabreicht, eine signifikante Verbesserung der Werte von MRI-PDFF, cT1 («iron-corrected T1») und Lebervolumen im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit hohem MASH-Risiko aufgrund von Begleiterkrankungen wie Diabetes, Bluthochdruck und hohem BMI.⁹

Die zweite Subgruppenanalyse verwendete den Biomarker SHBG (Sexualhormonbindendes Globulin) als Prädiktor für das Therapieansprechen. Insgesamt 93% der Patienten mit einem SHBG-Anstieg von ≥120 in Woche 6 erreichten in Woche 12 eine ≥30%ige MRI-PDFF-Reduktion, bei Patienten mit einem SHBG-Anstieg <120% in Woche 6 waren es 30%. Die Autoren schliessen aus den Ergebnissen, dass der Therapieverlauf mit TERN-501 bei MASH-Patienten mittels SHBG wirksam überwacht werden kann. Patienten mit einem hohen SHBG-Anstieg (z.B. ≥120% in Woche 12) benötigen möglicherweise keine MR-basierte Bildgebung zum Monitoring der TERN-501-Therapie.¹⁰

FGF21-Analoga

Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 («fibroblast growth factor 21»; FGF21) ist ein Stoffwechselhormon der Leber, das u.a. den Energieverbrauch sowie den Glukose- und Lipidstoffwechsel reguliert und zahlreiche weitere extrahepatische Wirkungen hat (Abb. 1).¹¹ Es reduziert die Blutzucker- und Insulinspiegel sowie das Leberfett und beeinflusst die Leberfibrose positiv. Zudem steuert es das Verlangen nach Süssem und Alkohol – eine erhöhte FGF21-Konzentration im Blut reduzierte im Mausmodell das Alkohol-Craving. Da natives FGF21 eine kurze Halbwertszeit aufweist, ist eine medizinische Anwendung nur mit Modifikationen möglich.

Im Moment laufen laut Schattenberg einige Studien zu FGF21-Analoga, eine davon ist die Phase-IIb-Studie HARMONY mit Efruxifermin (EFX), einem lang wirksamen Fc-FGF21-Fusionsprotein.¹² Die Daten nach 96 Wochen Laufzeit mit 128 MASH-Patienten mit Fibrose (F2–F3) zeigten Folgendes: Zwischen Woche 24 und Woche 96 wurde eine signifikante Verbesserung der Fibrose registriert, 33% der Probanden erreichten eine zweistufige Verbesserung. Signifikante Verbesserungen der Marker für Leberschäden und Fibrose blieben bis zur 96. Woche erhalten, was die dauerhafte Wirkung von EFX untermauert. Auch die Sicherheitsdaten überzeugten, die Verminderung der Knochendichte bei dieser Substanzklasse wird weiter beobachtet.

Mit Pegozafermin ist ein weiteres FGF21-Analogon in der Pipeline, das in der vierarmigen Phase-IIb-Studie ENLIVEN folgende Resultate verzeichnete: Nach einer Verbesserung der Fibrose ohne MASH-Verschlechterung im Ausmass von 22% (15mg), 26% (30mg) bzw. 27% (44mg) zu Woche 24, die anhand NIT nachgewiesen wurde, zeigten sich anhaltende Verbesserungen der Fibrose, Steatose und Entzündung zu Woche 48.^13,14Der Referent wies auf die Reduktion des Leberfetts (MRI-PDFF) hin: 84% der Patienten, die in Woche 24 als MRI-PDFF-Super-Responder (≥50% Reduktion des Leberfetts) definiert waren, zeigten diesen Benefit auch noch in Woche 48.

GLP-1-Rezeptor-Agonisten

Eine Subgruppenanalyse der SELECTStudie mit dem GLP-1-Rezeptor-Agonisten Semaglutid untersuchte die kardiovaskulären Benefits des Wirkstoffs bei Probanden mit Adipositas und erhöhtem Risiko für MASH (definiert durch einen hohen FIB-4-Score) untersucht wurden. Dabei konnte eine Reduktion der schweren kardialen Komplikationen (MACE) um 21% im Vergleich zur Placebogruppe erreicht werden.¹⁵

Eine Phase-II-Studie zu Survodutid, einem dualen Glukagon-/GLP-1-Rezeptor-Agonisten zur Behandlung von MASH, analysierte die Wirksamkeit von drei verschiedene Dosierungen (2,4mg, 4,8mg, 6mg).¹⁶ Bei bis zu 83% der mit Survodutid (4,8mg) behandelten Erwachsenen konnte eine durch Biopsie bestätigte Verbesserung der MASH im Vergleich zu Placebo (18,2%) erzielt werden (Abb. 2). Damit erreichte die Studie ihren primären Endpunkt ohne eine Verschlechterung der Fibrosestadien F1, F2 und F3 nach 48 Wochen. Ebenso wurde eine signifikante Verbesserung der Leberfibrose ohne MASH-Verschlechterung verzeichnet, die mit GLP-1-Monoagonisten bisher nicht erreicht werden konnte.

Eine Open-label-Studie zur Sicherheit über 28 Wochen zeigte, dass Survodutid von Personen mit kompensierter oder dekompensierter Zirrhose gut toleriert wurde.¹⁷

Eine weitere Studie untersuchte die histologisch nachweisbaren Effekte des Glukagon/GLP-1-Rezeptor-Agonisten Pemvidutid, der zur Behandlung von MASH und Adipositas entwickelt wurde.¹⁸ Zu Woche 24 wurde eine Verbesserung des Fibro-scan-AST(FAST)-Scores (von 0,35 auf <0,35: 60–75%, Pemvidutid vs. Placebo 25%) registriert.

Eine Dosisfindungsstudie analysierte Wirksamkeit und Sicherheit von Tirzepatid, einem dualen GIP-/GLP-1-Rezeptor-Agonisten, in 3 Dosierungen (5, 10, 15mg) bei der Behandlung von MASH mit signifikanter Leberfibrose (F2–F3). Eine Verbesserung der Fibrose um mindestens eine Stufe wurde bei 51–54,9% (vs. 29,7% unter Placebo) erreicht, eine Verbesserung der MASH bei 43,6–62,4% (vs. 9,8% unter Placebo).¹⁹

Weitere Wirkstoffe

Schattenberg et al. untersuchten in einer Phase-IIa-Dosisfindungsstudie den Transglutaminase-2-Inhibitor ZED1227 bei MASLD.²⁰ Das Small Molecule hemmt die extrazelluläre Gewebstransglutaminase (TG2), die eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung einer Leberfibrose spielt, und übt dadurch Effekte auf das Zytokin TGFβ aus. ZED1227 wurde in den Dosierungen 10mg, 25mg, 50mg 2x täglich appliziert und mit Placebo verglichen. Die wichtigsten Ergebnisse zeigen eine Verringerung des Fibrosebiomarkers Prokollagen-C3 (PRO-C3) und einen Rückgang von PRO-C6, einem Biomarker für kardiovaskuläre Erkrankungen. ZED1227 wurde gut vertragen, es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit dem Medikament auf. Obwohl der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde, weist ZED1227 das Potenzial als Behandlungsoption für Patienten mit hoher Krankheitsaktivität auf und könnte einen erheblichen, bislang unversorgten Bedarf abdecken, so der Referent: «ZED1227 zeigt eine antifibrotische Wirkung in einer Untergruppe von MASLD-Patienten mit signifikanter Fibrose.»

Der orale Fettsäure-Synthase(«fatty acid synthase»; FASN)-Inhibitor Denifanstat wirkt gegen Fettleber, Entzündung und Fibrosierung bei MASH: Er hemmt die De-novo-Lipogenese in Hepatozyten sowie die Sternzellaktivierung und verhindert die Aktivierung von Immunzellen. Denifanstat erzielte in der 52-wöchigen Phase-IIb-Studie FASCINATE-2 mit 168 MASH-Patienten mit Fibrose im Stadium 2 oder 3 statistisch signifikante Ergebnisse bei primären (Verbesserung des NAS ≥2, MASH-Resolution) und mehreren sekundären Endpunkten (Verbesserung des Fibrosegrads, MRI-PPFF, FAST, ALT, AST, LDL) gegenüber Placebo.²¹

ION224 hemmt die Diacylglycerol-O-Acyltransferase 2 (DGAT2), ein Schlüsselenzym der hepatischen Triglyzeridsynthese. Die Phase-II-Studie ION224-CS2 untersuchte Sicherheit und Wirksamkeit von ION224 bei MASH-Patienten mit bioptisch nachgewiesenem MASLD-Aktivitäts-Score (NAS) ≥4 und einem Ausgangswert von MRI-PDFF ≥10%.²² Der primäre Endpunkt war die Verbesserung der Steatohepatitis zu Woche 51, gemessen an einer Reduktion des NAS um ≥2 Punkte. Er wurde bei 46,2% (90 mg) bzw. 58,8% der Probanden (120 mg) im Vergleich zu Placebo (18,8%) erreicht. Zudem wurden eine MASH-Resolution (35,6% vs. 15,6% unter Placebo) und eine Verbesserung der Fibrose (28,8% vs. 12,5% unter Placebo) beobachtet. «Ein weiterer interessanter Mechanismus für unsere MASLD-Patienten», resümierte Schattenberg.

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