Überlegene Frontline-Therapie mit Asciminib

Der Head-to-Head-Vergleich von bei chronischer myeloischer Leukämie eingesetzten Tyrosinkinase-Inhibitoren zeigte für die Frontline-Therapie eine Überlegenheit des selektiven STAMP-TKI Asciminib bezüglich der Wirksamkeit und der Sicherheit.

Asciminib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der selektiv an die ABL-Myristoyl-Tasche (STAMP) bindet und damit die Wirksamkeit im Vergleich zu ATP-kompetitiven TKI steigert sowie Off-target-Nebenwirkungen reduziert. Die randomisierte Phase-III-Studie ASC4FIRST verglich Asciminib versus TKIs nach Wahl der Behandler:innen bei neu diagnostizierten Patient:innen mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CML-CP). Behandler:innen und Patient:innen gaben vor der Randomisierung an, ob sie einen TKI der zweiten Generation (2G-TKI) oder Imatinib auswählen würden, und die Auswertung der Studienergebnisse erfolgte entsprechend im 2G-TKI- bzw. Imatinib-Stratum. Primäre Studienendpunkte waren das gute molekulare Ansprechen (MMR) in Woche 48 im Vergleich von Asciminib versus alle von Prüfärzten gewählten TKIs sowie Asciminib versus TKIs im Imatinib-Stratum. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,3 Monaten für Asciminib und 15,7 Monaten für alle Standard-TKIs hatten 13,4% der Patient:innen die Therapie mit Asciminib und 29,9% die Therapie mit einem Standard-TKI abgebrochen. Wesentliche Gründe waren die nicht zufriedenstellende Wirksamkeit (6,0% vs. 15,2%) und Nebenwirkungen (5,5% vs. 10,3%). Die MMR-Rate in Woche 48 war mit 67,7% versus 49,0% im Asciminib-Arm signifikant höher im Vergleich zu allen Standard-TKIs (p<0,001). Auch im Imatinib-Stratum wurde der koprimäre Endpunkt erreicht. 69,3% versus 40,2% der Patient:innen zeigten in Woche 48 eine MMR (p<0,001). Die mit Asciminib erreichten Remissionen waren gegenüber allen TKIs und den TKIs im Imatinib-Stratum früher und tiefer. Im 2G-TKI-Stratum erreichte ein numerisch höherer Patientenanteil gute, frühe und tiefe Remissionen im Vergleich zwischen Asciminib und Standard-TKIs. Nebenwirkungen Grad ≥3 traten weniger häufig unter Asciminib (38,0%) als unter Imatinib (44,4%) und 2G-TKIs (54,9%) auf. Es brachen 4,5% versus 11,1% versus 9,8% der Patient:innen die Studienmedikation ab und bei 30,0%, 39,4% und 52,9% der Patient:innen kam es zu Dosisanpassungen oder Therapieunterbrechungen.

Fazit: Asciminib zeigte in der ASC4FIRST-Studie bei CML-CP-Patient:innen eine überlegene Wirksamkeit gegenüber allen Standard-Frontline-TKIs und zudem weniger Nebenwirkungen Grad ≥3.